Diabetologia：激活但功能受损的记忆Tregs在1型糖尿病患者进展缓慢的操作过程中逐渐扩展

从第一次成现胰脏自身特异性到成现1标准型乳癌病理患者的方面叛将在儿童时期就有不太好的详细描述，多个胰脏自身特异性HIV的儿童中都有70%在血清转换成后10年内患上乳癌，而随访15年的儿童这一比例减少到84%。相对之下，占病理1标准型乳癌一半以上的标准型1标准型乳癌的复发程序还不会得到充分的研究成果。

日益多的人开始应用于分期系统对来定义1标准型乳癌的方面：有机躯在成现多种胰脏自身特异性时带入第1下一阶段，成现血糖异常时带入第2下一阶段，成现患者时带入第3下一阶段。一些多发胰脏自身特异性HIV的有机躯，在1期和2期，方面较快，并工业发展为复发的1标准型乳癌。我们之后详细描述了一分组在首次样品到多种胰脏自身特异性样本后至少10年无乳癌的极慢方面者，这分组病变人数少，但构造非常一致。随后，我们发现胰脏自身复合物特异性CD8+T线粒躯自由基在方面很慢的病变中都原则上不存在，但在近期复发和或多或少的乳癌病变中都很不易样品到。这可能表明，与方面病变相对，这些病变自身免疫自由基的适度增强。

早期研究成果表明，尽管适度性T线粒躯(Treg)使用量经常性，但乳癌病变存在一些机制原因，其中都包含对IL-2的自由基能够下降。此外，乳癌病变中都的震荡CD4+T线粒躯可能对适度更加具抵抗性，展示出为震荡T线粒躯的抑制作用减弱，连续性诱发的Treg和躯外诱发的抑止Treg，以及复合物经历的CD4+T线粒躯中都IL-2自由基减弱。本研究成果的目的是详细描述了CD4+适度性T线粒躯(Treg)在这群人极很慢方面者中都的构造，他们的平均年龄为43岁(31-72岁)，随访时间为18-32年。

方法有：BOX研究成果是一项以这群人为了将的纵向研究成果，在21岁下述确诊的病变亲属中都检查1标准型乳癌的危险因素。我们之后详细描述了长期很慢方面者的构造，他们保持多重胰脏自身特异性HIV高达10年，但不会成现乳癌的病理患者，慢性或非完成性自身免疫。随后，10名继续保持无乳癌并愿意提供大量血液样本的很慢方面者纳入T和B线粒躯机制研究。在目前的研究成果中都，8名慢方面者(SP分组)，中都位年龄43岁(31-72岁)，18 - 32岁间的胰脏自身特异性HIV。所有的参与者都东南面1标准型乳癌方面的1期，尽管一些人随后失去了胰脏自身特异性对某些复合物的HIV自由基，然而，一名病变已经东南面2期至少6年，但不会成现病理患者，一名病变被诊疗为乳癌，该受试者72岁，在挖掘实验样本时，其HbA1c增大到53 mmol/mol(7%)，在数据研究中都对该NAD完成了除此以外评估。转化外周血单个氘线粒躯(PBMCs)，采用多模板流式线粒躯绝技和T线粒躯抑制作用试验评估NAD中都Treg的增益、环境因素和机制。应用于FlowSOM和CITRUS(聚类鉴定、表征和回归)完成无指派聚类研究，评估Treg环境因素。

结果：与身心健康NAD相对，来自慢方面躯的梦境CD4+T线粒躯的指派聚类辨识，酪氨酸命的梦境CD4+ Treg增益减少，与止痛药抑止的TNFR相关细胞内(GITR)强调减少有关。一名HbA1c增大的病变与方面很慢者和最简单的对照分组相对，Treg谱有所各有不同。机制研究表明，与身心健康NAD相对，来自很慢方面躯的Treg内皮细胞的CD4+震荡T线粒躯抑制作用明显受损。展示出为对震荡CD4+T线粒躯CD25和CD134强调的抑制作用减少。

布1 侧重的环境因素研究辨识，CD4+Treg冠状病毒在慢方面路由表中都减少。由FlowSOM填充的Treg三楼，聚集在来自所有NAD的活命CD4+CD45RA -线粒躯上。根据记号物强调鉴定成10个元簇:梦境T线粒躯_1;梦境T cell_2;梦境T cell_3;梦境T cell_4;CD49b梦境T线粒躯;HLA-DR + GITR +梦境T线粒躯;寄存器Treg_1;寄存器Treg_2;寄存器Treg_3;和寄存器Treg_4。(a)应用于9个各有不同Treg记号填充的10个元簇的MST。每个结点都有一个战斗群(100个战斗群)，更加大的元战斗群(10个元战斗群)在结点分组外面手绘。每个结点中都的饼布坚称单个记号的强调层级。(b)每个元聚类的热布，以辨识适度记号强调。(c, d)为HD分组(c)和SP分组(d)填充布，以及FlowSOM辨认的每个元簇的覆盖层。(e-l)相对来说重元素为每个metacluster箱支相布(重元素> 0.05%)具躯为HD和SP分组:寄存器Treg_2 (e),寄存器Treg_3 (f),寄存器Treg_4 (g), HLA-DR + GITR +梦境T线粒躯(h)、梦境T cell_1(i),梦境T cell_2 (j),梦境T cell_3 (k) n d CD49b梦境T线粒躯(l)。红色边框都有**SP 606。**p< 0.01, Wilcoxon配对记号秩鉴定。此键适用于布形部分(a)， (c)， (d)和d (e-l)

布2 应用于CITRUS的分析表明证明，Treg增益的减少是方面很慢的标志。分级门控(a - f)和葡萄研究(g-k)相对来说SP参与者和最简单的HD参与者在CD4+CD45RA−T线粒躯上的不同。(a)性状CD25+ cd127 lotreg和CD25loCD127+T c e l群躯的标志性布。CD25+ cd127lotreg被CD39和FOXP3富集，然后通过HLA-DR和GITR强调完成转化，模拟FlowSOM群躯。(b) HD(黑点)和SP(星点)分组以及NADSP 606(红色)中都CD25+ cd127的增益简介布。(c-f) CD25+CD127loCD39+FOXP3+和CD25loCD127+门控弟集的箱支相布;(c) HLA-DRloGITR−(寄存器Treg_2)， (d) HLA-DRintGITRlo(寄存器Treg_3)， (e) HLA- d RhiGITR+(寄存器Treg_4)， (f) HLA- d RhiGITR+(HLA-DR+GITR+寄存器T cell)。(g - i)果树簇螺旋由(g) CD127， (h) CD25和(i) FOXP3强调风速着色，上标突成的簇被辨认为SP和HD路由表间的各有不同。(j)箱支相布辨识了在SP(星点)和HD(灰点)分组中都，CITRUS梦境Treg_3和Treg_4的相对来说重元素(比例)。(k)直方布辨识每个簇的环境因素(粉红色)和Treg记号相对来说强调与着重强调(深蓝色);上列，寄存器Treg_3;下面悄悄，寄存器Treg_4。着重与所有其他簇中都记号的强调有关。*p< 0.05， **p< 0.01, Wilcoxon配对记号秩鉴定

布3 与身心健康献血者相对，方面很慢者梦境treg的GITR减少。每个梦境CD4+T线粒躯元簇(梦境T线粒躯_1;梦境T cell_2;梦境T cell_3;CD49b +梦境T线粒躯;HLA-DR + GITR +梦境T线粒躯;寄存器Treg_2;寄存器Treg_3;来自FlowSOM的memory Treg_4)样品每个强调记号的变化。(a,b)来自HD (a)和S (b)路由表的强调热布(sp606不包含在内)。(c,d)梦境Treg_4元簇中都所有HD(灰色)、所有SP(深蓝色)和SP 606(红色)的FlowSOM GITR强调串联，辨识直方布(c)和简介布(d)。Wilcoxon配对记号秩和鉴定，p< 0.07(红色)所有NAD包含，p< 0.05(深蓝色)NADSP 606和最简单的HD不包含在测试中都。(e,f) HLA-DRhiGITR+Tregs中都GITR强调，从分级门控，从所有HD(灰色)、所有SP(深蓝色)和SP 606(红色)串联，辨识直方布(e)和简介布(f) *p< 0.05, Wilcoxon配对记号秩鉴定

布4 来自很慢方面的CD4+ treg线粒躯控制震荡CD4+T线粒躯的能够下降。SP分组用深蓝色的支线和边框坚称，HD分组用黄色的支线和边框坚称，红色的支线/边框坚称NADsp606。应用于CD4+CD25+ Treg分选试剂盒对CD4+T线粒躯完成分选。CD4+CD25−(转发者)被记号为CFSE, Treg按注意到的比例滴定。用抗CD3 /28微珠活命化线粒躯，培育出3当晚完成流式线粒躯绝技样品。(a-d)与CD4+转发者相对来说应的treg培育出(自躯)(e-h) HD、SP或SP 606 Treg与HD转发者培育出。(a,b,f) CFSE增殖(a,e)和CFSE抑制作用百分比(b,f)。(c, d,h) CD25 (c,g)和CD134 (d,h)的抑制作用百分比。应用于HIV对照(酪氨酸命的作出反应线粒躯不含treg)量度抑制作用百分比。*p< 0.05， **p< 0.01， ***p< 0.001，重复测量双向方差研究。†p < 0.0 5 Bonferroni的事后多重相对来说测试

布5 震荡CD4+T线粒躯对很慢方面的T线粒躯活命化的抑制作用更加敏感。SP分组用深蓝色的支线和边框坚称，HD分组用黄色的支线和边框坚称，红色的支线/边框坚称NADsp606。应用于CD4+CD25+Treg分选试剂盒对CD4+T线粒躯完成分选。CD4+CD25−(转发者)被cfsel记号，treg按注意到的比例滴定。用抗CD3 /28微珠活命化线粒躯，培育出3当晚完成流式线粒躯绝技(CD25反染)和线粒躯因弟研究。HD Treg与HD、SP或sp606转发者都由培育出。(a,b) CFSE增殖(a)和CFSE抑制作用前年(b)。(c,d) CD25抑制作用前年(c)和CD134抑制作用前年(d)。(e,f) IFN-γ(e)和IL-17A (f)在共培育出中都的强调。***p< 0.001， **p< 0.01，重复测量双向方差研究。†p < 0.0 5 Bonferroni的事后多重相对来说测试

正确性：我们得成的正确性是，来自很慢方面弟的活命化梦境CD4+Treg在GITR强调中都得到了引入和丰富，强调了实质性研究成果Treg在1标准型乳癌安全性有机躯中都的异质性的前提。

译文成处：

Boldison J, Long AE, Aitken RJ,et al.Activated but functionally impaired memory Tregs are expanded in slow progressors to type 1 diabetes.Diabetologia 2021 Oct 28